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首页| 进展丨陈玉国/徐峰团队 EHJ 揭示脸红基因ALDH2调控主动脉夹层/瘤新机制 心在线 今天 心2副本.png 主动脉夹层/主动脉瘤是一类极为凶险、致死率极高的心血管急危重症,如果不及时干预,死亡率高达80%以上。患者常以剧烈胸痛为首发症状来急诊科就诊,是胸痛中心重点关注的高危病种之一。目前,针对主动脉夹层/瘤尚缺乏有效的药物治疗手段,寻找有针对性的防治靶点一直是医学界关注的重要课题。 近日,山东大学齐鲁医院急诊科陈玉国教授和徐峰教授团队在《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal）（最新IF: 24.9）发表了乙醛脱氢酶2（ALDH2）通过抑制血管平滑肌细胞表型转化预防主动脉夹层/瘤发展的重要文章。该研究成果首次报告了ALDH2突变有效预防主动脉夹层/瘤发生的新机制,并为主动脉夹层/瘤的干预提供了新的潜在分子靶点。 ALDH2,即我们常说的脸红基因,是人体内酒精（乙醇）代谢通路和多种内外源性毒性醛类物质代谢的关键酶。ALDH2基因突变广泛存在于中日韩等东亚人群,突变率高达30%~50%,与酒精相关性疾病（肝炎、肝硬化等）、心肌梗死、肺动脉高压、脑卒中等疾病密切相关。 一 ALDH2基因突变降低主动脉夹层/瘤发病风险 在该项研究中,研究人员首先在山东大学齐鲁医院开展了前瞻性的病例对照研究,在校正了包括高血压、年龄、性别、吸烟、冠心病、高脂血症等常规危险因素后,发现与ALDH2基因野生型（GG）相比,ALDH2基因突变型（GA/AA）携带者主动脉夹层/瘤发病风险显著降低（OR=0.496,95%CI 0.256~0.958,P=0.037）。 之后研究者在广东开展了另一项独立的病例对照研究,发现与ALDH2基因野生型（GG）相比,ALDH2基因突变型（GA/AA）携带者主动脉夹层/瘤发病风险显著降低43.5%（OR=0.565,95%CI 0.346~0.919,P=0.025）。 这些结果显示,ALDH2基因突变可显著降低主动脉夹层/瘤的发病风险。 表1. 两项独立病例对照研究中ALDH2 Glu504lys多态性与主动脉夹层/瘤患病风险的关系 二 ALDH2调控主动脉夹层/瘤的机制 研究人员分别利用小鼠主动脉瘤和主动脉夹层动物模型,在动物水平证实,抑制ALDH2活性可以降低小鼠主动脉夹层/瘤发病风险、主动脉扩张程度及血管病理变化的出现。 随后利用高通量RNA测序与生物信息学等研究手段,进一步发现在主动脉夹层/瘤发生发展过程中,主动脉血管中的心肌素（myocardin）和平滑肌细胞收缩表型标志物表达显著下调,而ALDH2基因突变可以上调心肌素表达水平,进而维持平滑肌细胞收缩表型,预防主动脉夹层/瘤的发生。 该团队利用基因芯片和生物信息学技术分析发现,miR-31-5p是ALDH2调控主动脉夹层/瘤的重要媒介。系列动物和细胞实验研究证实,过表达miR-31-5p可降低平滑肌细胞中心肌素的表达,促进平滑肌细胞表型转化,增加主动脉夹层/瘤的发生风险,而上述过程可以被ALDH2基因突变所逆转。 接着,该团队又探究了ALDH2基因突变下调miR-31-5p的可能调控机制。利用荧光素酶报告实验和小干扰RNA等实验发现,ALDH2基因突变可上调转录因子Max表达,负性调节miR-31-5p表达,最终对主动脉夹层/瘤发挥保护作用。 图1. ALDH2基因突变抑制主动脉夹层/瘤的机制。 三 该项研究的重要意义 该研究首次描述了ALDH2与主动脉夹层/瘤的关系,并确定ALDH2及下游miR-31-5p可作为主动脉夹层/瘤的防治靶点,为主动脉夹层/瘤的相关药物开发提供了重要科学思路。 此外,该研究进一步扩展了ALDH2在心血管系统中的作用,证实ALDH2基因突变虽然导致冠心病及消化系统疾病的发病风险升高,但也可能对主动脉夹层/瘤起到一定的保护作用,为30%~50%的亚洲人群,约7.5亿人携带ALDH2基因突变数千年这一现象提供了可能的理论解释。 同时,该研究表明,组织特异性地调控ALDH2及其下游通路是下一步急危重心血管疾病防治药物开发的重要方向,可能最大限度地提高心血管疾病患者的健康效益。 来源 Kehui Yang, Jun Ren, Xin Li, et al. Prevention of aortic dissection and aneurysm via an ALDH2-mediated switch in vascular smooth muscle cell phenotype. Eur Heart J 2020, Epub ahead of print. 专家介绍 陈玉国,主任医师、教授、博士生导师,国家重点研发计划项目首席科学家,国家卫生健康委和山东省突出贡献专家,泰山学者攀登计划专家,美国心脏病学会Fellow（FACC）,美国心血管造影和介入学会Fellow（FSCAI）,欧洲心脏病学会Fellow（FESC）。现任山东大学齐鲁医院院长、急诊科学科带头人,兼任中华医学会急诊医学分会第九届委员会主任委员、中国医师协会胸痛专业委员会候任主任委员等。 徐峰,主任医师、教授、博士生导师,国家重大科研项目首席专家,泰山学者青年专家,齐鲁青年学者,FACC,FESC,耶鲁大学访问学者,德克萨斯大学/德克萨斯心脏中心访问学者,山东省优秀医师。现任山东大学齐鲁医院急诊科主任,兼任中华医学会急诊医学分会常委、中国医促会胸痛分会副主任委员等。 阅读原文 更多内容vip可查看 |